本發(fā)明涉及一種用于共同施用的包含酞嗪酮衍生物的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療癌癥。更具體地說，本發(fā)明涉及一種用于共同施用的包含酞嗪酮衍生物及抗癌藥物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種用于共同施用的藥物組合物，其包含用于預(yù)防或治療癌癥的酞嗪酮衍生物及伊立替康(irinotecan)及/或奧沙利鉑(oxaliplatin)。本發(fā)明還涉及一種治療患者的癌癥的方法，該方法包括與伊立替康及/或奧沙利鉑組合施用用于預(yù)防或治療癌癥的酞嗪酮衍生物。

背景技術(shù)：

1、盡管常規(guī)療法(諸如放射療法、化學(xué)療法、靶向療法、免疫療法及激素療法)為一些癌癥患者提供完全反應(yīng)(完全緩解)，但大部分癌癥患者具有中度反應(yīng)或無反應(yīng)，且一定數(shù)目的癌癥患者仍發(fā)生疾病進(jìn)展。因此，使用此類常規(guī)療法或維持療法來治療一些患有晚期癌癥的患者的嘗試受到限制。

2、近來，已使用包括施用抑制聚(adp-核糖)聚合酶的parp抑制劑(parp-1、parp-2及parp-3；統(tǒng)稱為“parp”)的治療方法成功解決了癌細(xì)胞群內(nèi)出現(xiàn)具有異質(zhì)性及治療抗性的癌細(xì)胞。

3、parp屬于涉及dna修復(fù)的酶家族且由18種組分組成。屬于該家族的酶位于細(xì)胞核中，且當(dāng)癌細(xì)胞的單鏈dna發(fā)生損傷時(shí)其是人類細(xì)胞的dna修復(fù)機(jī)制中的關(guān)鍵酶。

4、此類parp抑制劑經(jīng)由同源重組修復(fù)過程誘導(dǎo)及增加細(xì)胞中的dna損傷。在已具有同源重組缺陷(hrd)的癌細(xì)胞中，parp抑制劑阻斷parp的作用，以便在癌細(xì)胞中累積dna損傷且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

5、parp抑制劑的實(shí)例為奧拉帕尼(olaparib)(azd-2281)、盧卡帕尼(rucaparib)(ag-014699)、尼拉帕尼(niraparib)(mk-4827)、拉唑帕尼(talazoparib)(bmn-673)、維利帕尼(veliparib)(atb-888)、弗左帕尼(fluzoparib)(shr-3162)、帕米帕尼(pamiparib)(bgn-290)、塞那帕尼(senaparib)(imp-4297)、斯諾帕尼(stenoparib)(2x-121)、azd-5305及其類似物。具體地說，奧拉帕尼為人類parp的強(qiáng)抑制劑，且使用單一療法或與已確立的化學(xué)療法的組合療法來抑制特定腫瘤細(xì)胞系的活體外增殖及腫瘤的活體內(nèi)增殖(cancers2020,12(2),334；doi:10.3390/cancers12020334)。

6、然而，當(dāng)將奧拉帕尼用作治療劑時(shí)，活體內(nèi)出現(xiàn)對奧拉帕尼具有獲得性耐藥性的癌細(xì)胞，由此降低治療效果。因此，迫切需要開發(fā)可有效治療對某些parp抑制劑諸如奧拉帕尼具有耐藥性的癌癥的新穎治療劑。

7、單獨(dú)使用特定parp抑制劑的單一療法已在臨床實(shí)踐中顯示了優(yōu)異的功效及安全性概況，但其主要局限性為需要hrd及快速出現(xiàn)耐藥性。最初對使用parp抑制劑的療法起反應(yīng)的許多腫瘤最終通過恢復(fù)同源重組活性或經(jīng)由刺激替代性修復(fù)路徑的活性的補(bǔ)償性突變而復(fù)發(fā)。因此，特定parp抑制劑的使用限于特定腫瘤類型，且無法用于任何癌癥治療中。

8、美國專利第9,682,973號(hào)(以引用的方式將其全文并入本技術(shù))揭示了由式1表示的parp抑制劑化合物，其為具有抗癌活性的酞嗪酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。具體地說，由式1表示的化合物的鹽酸鹽形式是有前景作為抗癌藥物的治療候選藥物之一。

9、[式1]

10、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、本發(fā)明的目的為提供一種用于共同施用的藥物組合物，其包含作為具有優(yōu)異活性的聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制劑的酞嗪酮衍生物，及至少一種抗癌藥物。

3、本發(fā)明的目的為提供一種用于共同施用的藥物組合物，其包含由式1表示的化合物，該化合物為酞嗪酮衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、本發(fā)明的目的的為提供一種套裝產(chǎn)品，其包含作為在癌癥治療中同時(shí)、分開或依序使用的伴用藥劑的酞嗪酮衍生物作為具有優(yōu)異活性的parp抑制劑，及能夠共同施用的至少一種抗癌藥物。

5、本發(fā)明的目的為提供一種治療癌癥的方法，該方法包括同時(shí)或依序共同施用parp抑制劑及至少一種抗癌藥物用以治療癌癥。該方法不限于與同源重組缺陷(hrd)有關(guān)的那些方法。

6、此外，本發(fā)明通過提供由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗癌藥物的共同施用，提供對腫瘤的協(xié)同治療效果。

7、問題的解決方案

8、本發(fā)明的一方面提供一種用于共同施用的藥物組合物，其包含作為活性成分的(i)由式1表示的化合物，即{4-[3-(3-[(環(huán)丙氨基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4-氟苯甲基]酞嗪-1(2h)-酮}或其藥學(xué)上可接受的鹽，及(ii)至少一種抗癌藥物：

9、<式1>

10、

11、在本發(fā)明的另一方面中提供用于共同施用以預(yù)防或治療癌癥的藥物組合物的組合，其中該組合包含：(i)第一藥物組合物，其包含作為活性成分的由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

12、<式1>

13、及

14、(ii)第二藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種抗癌藥物。

15、在本發(fā)明中，由式1表示的化合物可以為一種類型的酞嗪酮衍生物。

16、在本發(fā)明中，術(shù)語“由式1表示的化合物”亦可簡稱為“式1化合物”或“本發(fā)明的化合物”。類似地，術(shù)語“由式1表示的化合物的鹽”亦可稱為“式1化合物的鹽”或“式1的鹽化合物”。舉例而言，當(dāng)由式1表示的化合物以鹽酸鹽形式存在時(shí)，該化合物可稱為“式1化合物的鹽酸鹽”或“式1的鹽酸鹽化合物”。此類鹽形式可包括無機(jī)酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸等)、有機(jī)羧酸(乙酸、鹵代乙酸諸如三氟乙酸、丙酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等)、糖酸(葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、抗壞血酸等)、酸性多糖(透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、5-胍基-2-羥基戊酸等)、磺酸諸如硫酸軟骨素、有機(jī)磺酸包括糖酯(甲烷磺酸、對甲苯磺酸等)及其類似物。優(yōu)選地，由式1表示的化合物的鹽形式可以為鹽酸鹽。

17、在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域中的任何適合方法通過制備呈游離堿形式的由式1表示的化合物來制備。舉例而言，游離堿可通過用以下酸處理游離堿來制備：無機(jī)酸(例如，鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸等)、有機(jī)酸(例如，乙酸、三氟乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸等)、吡喃糖苷(pyranosidyl)酸(例如，葡糖醛酸、半乳糖醛酸等)、α羥基酸(例如，檸檬酸、酒石酸等)、氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸等)、芳族酸(例如，苯甲酸、肉桂酸等)、磺酸(例如，對甲苯磺酸、乙醇磺酸等)及其類似物。

18、本發(fā)明的由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可容易地通過例如us?9,682,973中所揭示的方法或根據(jù)該方法獲得。

19、本發(fā)明中所使用的抗癌藥物可指用于殺滅癌細(xì)胞的所有藥物。

20、在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物中的抗癌藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：化學(xué)療法藥物、靶向療法藥物、免疫療法藥物及激素療法藥物?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的抗癌藥物的類型不受特別限制。可根據(jù)選擇抗癌藥物時(shí)所考慮之一般原則來選擇抗癌藥物，諸如癌細(xì)胞的類型、抗癌藥物的吸收速率(抗癌藥物的治療期及施用途徑)、腫瘤位置及腫瘤尺寸。特別地，本發(fā)明中可用的抗癌藥物可以為(i)化學(xué)療法藥物，諸如烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、有絲分裂抑制劑或其他化學(xué)療法；(ii)靶向療法藥物，諸如血管生成抑制劑、單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或新類別；(iii)免疫治療藥物，諸如檢查點(diǎn)抑制劑、嵌合抗原受體(car)t細(xì)胞療法或細(xì)胞因子；或(iv)激素療法藥物，諸如芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑、抗雄激素或cyp17抑制劑；但不限于此。

21、如上文所述，在一些實(shí)施方案中，化學(xué)療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一些實(shí)施方案中，靶向療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：血管生成抑制劑、單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，免疫療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：檢查點(diǎn)抑制劑、嵌合抗原受體(car)t細(xì)胞療法及細(xì)胞因子。在一些實(shí)施方案中，激素療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑、抗雄激素及cyp17抑制劑。

22、本發(fā)明中可用的抗癌藥物可以優(yōu)選為在dna烷化劑中屬于鉑類的抗癌藥物，或?qū)儆谕負(fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類的抗癌藥物。在dna烷化劑中屬于鉑類的抗癌藥物可選自六甲蜜胺(altretamine)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、異環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑、替莫唑胺(temozolomide)且優(yōu)選奧沙利鉑，但不限于此。屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類的抗癌藥物可選自伊立替康、伊立替康脂質(zhì)體(liposomal)、拓?fù)涮婵?topotecan)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)且優(yōu)選伊立替康，但不限于此。

23、在某些實(shí)施方案中，抗癌藥物選自伊立替康及奧沙利鉑。在某些實(shí)施方案中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為奧沙利鉑。

24、本發(fā)明的藥物組合物可以以其中由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種抗癌藥物混合的形式施用，或以其中由式1表示的化合物及至少一種抗癌藥物各自經(jīng)配制且同時(shí)或依序被施用的形式施用。

25、在一些實(shí)施方案中，施用用于共同施用的藥物組合物，其中第一藥物組合物及第二藥物組合物呈混合物的形式。

26、在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物及第二藥物組合物各自以單獨(dú)劑型的形式被包含。

27、在一些實(shí)施方案中，施用用于共同施用的藥物組合物，其中第一藥物組合物及第二藥物組合物各自經(jīng)配制且同時(shí)或依序被施用。

28、本發(fā)明的藥物組合物可以呈同時(shí)施用兩種藥物的形式，其包括其中由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗癌藥物混合的混合物形式。本發(fā)明的藥物組合物可以呈其中由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及抗癌藥物各自經(jīng)配制且同時(shí)或依序被施用的形式。在依序施用的情況下，順序可互換。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，證實(shí)當(dāng)由式1表示的化合物的鹽酸鹽與抗癌藥物共同施用時(shí)，抗增殖作用以相對于癌細(xì)胞系的濃度依賴性方式表現(xiàn)(見圖1及圖2)。

29、如本技術(shù)中所用，“同時(shí)”用于意指并行地施用兩種藥劑或組合物(例如，藥物組合物)。

30、如本技術(shù)中所用，“依序”用于意指不是并行地施用活性劑或組合物(例如，藥物組合物)，而是一個(gè)接著另一個(gè)地施用。因此，“依序”施用可允許在一種藥劑/組合物(例如，藥物組合物)之后5分鐘、10分鐘或約數(shù)小時(shí)內(nèi)施用另一種藥劑/組合物(例如，藥物組合物)，條件是首先施用的藥劑的循環(huán)半衰期使得它們二者同時(shí)以治療有效量存在。施用組分之間的時(shí)間延遲將取決于組分的確切性質(zhì)、它們之間的相互作用及它們各自的半衰期而變化。

31、如本技術(shù)中所用，“分開”在本技術(shù)中用以意指施用一種藥劑/組合物(例如，藥物組合物)與另一種一種藥劑/組合物(例如，藥物組合物)之間的間隙是顯著的，亦即當(dāng)施用第二藥劑時(shí)，首先施用的藥劑可不再以治療有效量存在于血流中。

32、本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防或治療癌癥。在本發(fā)明中，術(shù)語“癌癥”是指由各種實(shí)體器官(諸如膀胱、乳房、腸、腎臟、肺、肝臟、腦、食道、膽囊、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺及皮膚)中的異常細(xì)胞生長引起的塊狀物組成的癌癥。

33、可通過本發(fā)明的藥物組合物預(yù)防或治療的癌癥可包括乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、膽道癌、膽管癌、泌尿上皮癌、膀胱癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、血液癌、在前述癌癥類型中具有同源重組缺陷的癌癥及其類似者，且可優(yōu)選包括胃癌。

34、在本發(fā)明中，術(shù)語“胃癌”是指出現(xiàn)在胃中的癌癥且包括出現(xiàn)在胃壁黏膜的腺細(xì)胞中的腺癌及其他疾病，包括出現(xiàn)在淋巴系統(tǒng)中的淋巴瘤及出現(xiàn)在間質(zhì)組織中的胃腸基質(zhì)腫瘤。

35、在本發(fā)明中，術(shù)語“預(yù)防”是指通過施用本發(fā)明的藥物組合物來抑制或延遲癌癥出現(xiàn)、擴(kuò)散及復(fù)發(fā)的任何作用，且術(shù)語“治療”是指通過施用本發(fā)明的藥物組合物來改良或有利地改變患有疑似或發(fā)展的癌癥的受試者的癥狀的任何作用。

36、在本發(fā)明中，術(shù)語“施用”是指通過任何適合方法向患者提供預(yù)定物質(zhì)，且關(guān)于施用途徑，本發(fā)明的藥物組合物可通過任何一般途徑施用，只要其可到達(dá)目標(biāo)組織即可。施用可包括經(jīng)口施用、腹膜內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、肌肉內(nèi)施用、皮下施用、皮內(nèi)施用、局部施用、鼻內(nèi)施用、肺內(nèi)施用或直腸內(nèi)施用，但不限于此。另外，本發(fā)明的藥物組合物可通過能夠?qū)⒒钚猿煞州斔椭聊繕?biāo)細(xì)胞的任何裝置施用。

37、關(guān)于本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選經(jīng)口施用方法及制劑，各自可根據(jù)常規(guī)方法配制以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、混懸劑、乳劑、糖漿劑、氣溶膠及其類似物形式使用。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以外部制劑、栓劑或用于皮膚的外部制劑(軟膏、洗劑、噴霧劑、貼劑、乳膏、散劑、懸浮劑、凝膠劑、凝膠形式等)形式使用。

38、在一些實(shí)施方案中，每日一次施用第一藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物呈口服劑型。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物為片劑。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物以約1mg至約50mg的劑量施用。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物以每次施用約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg或約50mg的劑量施用。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物以每次施用約10mg、約20mg、約40mg、約80mg、約120mg或約160mg給予。

39、本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選腸胃外施用方法及制劑包括靜脈內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、肌肉注射、滴液注射及其類似者。注射劑可通過使用含水溶劑諸如生理鹽水溶液及林格氏溶液，以及非含水溶劑諸如植物油、高脂肪酸酯(例如，油酸乙酯等)、醇(例如，乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油等)來制備。注射劑可包括藥物載體，諸如用于預(yù)防變質(zhì)的穩(wěn)定劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、bha、生育酚、edta等)、乳化劑、用于調(diào)節(jié)ph的緩沖劑及用于抑制微生物生長的防腐劑(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、苯酚、甲酚、苯甲醇等)。

40、在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物呈注射劑型。在一些實(shí)施方案中，每日一次施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物連續(xù)施用。

41、本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指對暴露于組合物的細(xì)胞或人類表現(xiàn)無毒特征。對于用作載體，可無限制地使用本領(lǐng)域中已知的任何材料，諸如緩沖劑、防腐劑、無痛劑、增溶劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、基質(zhì)劑、賦形劑、潤滑劑及其類似物。

42、在本發(fā)明中，術(shù)語“賦形劑”是指制造藥物制劑中所用的藥學(xué)上可接受的非活性成分。賦形劑可包括例如稀釋劑、黏合劑、崩解劑、超強(qiáng)崩解劑、助流劑、ph調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、薄膜包衣劑及其類似物，但不限于此。本發(fā)明中使用的賦形劑可通過參考本領(lǐng)域中已知的文獻(xiàn)適當(dāng)?shù)剡x擇，例如[藥物賦形劑手冊(handbook?ofpharmaceutical?excipients),第六版,pharmaceutical?press]，以引用的方式將該文獻(xiàn)并入本技術(shù)。

43、對于用作可以被包括于本發(fā)明的藥物組合物中的載體、賦形劑及稀釋劑，可使用乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥苯甲酯、羥苯丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。當(dāng)經(jīng)配制時(shí)，常用稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑及其類似物可用于制備。

44、用于經(jīng)口施用的固體制劑的實(shí)例為片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊及其類似物。此類固體制劑可通過將由式1表示的化合物與至少一種賦形劑(諸如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖或明膠)混合來制備。另外，除簡單賦形劑以外，可使用潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物。用于經(jīng)口施用的液體制劑的實(shí)例為懸浮劑、口服液體、乳劑、糖漿劑及其類似物。除水及液體石蠟(其為常用的簡單稀釋劑)以外，亦可包括各種賦形劑，諸如潤濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑及其類似物。

45、用于腸胃外施用的制劑可包括無菌溶液、非含水溶劑、懸浮劑、乳劑、冷凍干燥劑、栓劑及其類似物。作為非含水溶劑及懸浮劑，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射酯(諸如油酸乙酯)。作為栓劑的基質(zhì)劑，可使用witepsol、聚乙二醇、吐溫(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurinum)、甘油明膠或其類似物。

46、同時(shí)，在藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的藥物組合物的情況下，在包括人類的哺乳動(dòng)物中，本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)、或與藥物組合物中所包括的其他活性成分組合、或與套裝產(chǎn)品、產(chǎn)品或伴用藥劑組合使用，從而預(yù)防、去除或減少癌癥的有害作用。

47、在本發(fā)明中，術(shù)語“藥學(xué)上有效量”是指足以治療疾病具有適用于醫(yī)學(xué)治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比的量，且“治療有效量”的水平可通過多種因素確定，所述因素包括患者的健康病況、癌癥類型、嚴(yán)重程度、藥物活性、藥物敏感性、施用方法、施用時(shí)間、施用途徑及排泄速率、治療期、同時(shí)使用的組合或藥物及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的其他因素。應(yīng)理解，相對于針對單獨(dú)使用或與上文所述的組合療法以外的治療組合使用的各化合物所定義的“治療有效量”，對于組合物中的各化合物本發(fā)明中所施用的劑量可以更低。具體地說，本發(fā)明的藥物組合物、套裝產(chǎn)品、產(chǎn)品及伴用藥劑可減少腫瘤發(fā)展，減少腫瘤負(fù)荷，引起哺乳動(dòng)物宿主中的腫瘤消退及/或預(yù)防癌轉(zhuǎn)移或癌癥出現(xiàn)。在癌癥治療中，可以以治療有效量施用本發(fā)明的藥物組合物。

48、在實(shí)施方案中，本發(fā)明的由式1表示的化合物的日劑量可以為約1mg至約400mg，優(yōu)選約2mg至約240mg，更優(yōu)選約5mg至約160mg，且甚至更優(yōu)選約5mg至約120mg。另外，作為本發(fā)明的抗癌藥物的伊立替康的日劑量可以為約10mg/m2至約350mg/m2，優(yōu)選約25mg/m2至約100mg/m2，且更優(yōu)選約25mg/m2至約75mg/m2。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物(例如，伊立替康)以約30mg/m2至約120mg/m2經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物(例如，伊立替康)以約50mg/m2、約75mg/m2或約100mg/m2給藥。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物(例如，伊立替康)以約125mg/m2、180mg/m2或約350mg/m2經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物以約30mg/m2至約120mg/m2經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物以約50mg/m2、約75mg/m2或約100mg/m2給藥。然而，由于作為本發(fā)明的藥物組合物的目標(biāo)疾病的癌癥的性質(zhì)，各成分的劑量可視上文描述的條件而極大地變化，且不限于以上實(shí)施例。

49、如本技術(shù)中所用，除非另有說明或由上下文推斷，否則術(shù)語“”或“大約”是指相對于所述定量值的±10％變化(且包括所述定量值本身)。舉例而言，除非另外說明或由上下文推斷，否則約100mg/m2的劑量表明100±10％mg/m2，亦即90mg/m2至110mg/m2(包括端點(diǎn))的劑量范圍。

50、關(guān)于本發(fā)明的共同施用的藥物組合物，可根據(jù)劑量確定(i)由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及(ii)抗癌藥物的適合施用周期。在本發(fā)明中，(i)由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可一天一次至一周一次，且優(yōu)選一天一次施用，且(ii)抗癌藥物可一天一次至一周一次，且優(yōu)選一周一次施用。

51、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的共同施用的藥物組合物的一個(gè)施用周期可以為14天至21天，但不限于此。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)(一個(gè))施用周期為14天時(shí)，(i)在第1天至第7天、第1天至第5天或第2天至第6天，由式1表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽可一天一次經(jīng)口施用或一天一次通過注射施用，且(ii)在第1天或第2天至第6天，抗癌藥物可一天一次通過注射施用。

52、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)(一個(gè))施用周期為21天時(shí)，(i)在第1天至第7天、第1天至第5天或第2天至第6天，由式1表示的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽可一天一次經(jīng)口施用或一天一次通過注射施用，且(ii)在第1天或第2天至第6天，抗癌藥物可一天施用一次。

53、在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物按周期給藥，其中該周期包含施用第一藥物組合物約14天或約21天。舉例而言，在一些實(shí)施方案中，向有需要的受試者施用第一藥物組合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。

54、在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物按周期給藥，其中該周期包含施用第二藥物組合物約14天或約21天。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物按周期給藥，其中該周期重復(fù)至少一次。舉例而言，在一些實(shí)施方案中，向有需要的受試者施用第二藥物組合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。

55、在一些實(shí)施方案中，在一個(gè)周期中，第一藥物組合物自第1天至第7天、自第1天至第5天或自第2天至第6天施用；且第二藥物組合物在第1天或自第2天至第6天施用，其中每日一次施用第一藥物組合物，每日一次施用第二藥物組合物，且一個(gè)周期具有14天或21天的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，在一個(gè)周期中，每日一次施用含有40mg、20mg或10mg式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一藥物組合物，且第二藥物組合物以100mg/m2的靜脈內(nèi)劑量每日一次施用。

56、本發(fā)明的共同施用的藥物組合物可作為個(gè)體治療劑施用，可再與其他治療劑組合施用，可依序或同時(shí)與常規(guī)治療劑一起施用，且可施用一次或多次。考慮到上文所述的所有因素，施用能夠在無副作用的情況下以最小量獲得最大效應(yīng)的量至關(guān)重要。

57、在本發(fā)明中，術(shù)語“套裝產(chǎn)品”、“產(chǎn)品”或“伴用藥劑”特定地定義“組分的套裝產(chǎn)品”，意為如上文所定義的由式1表示的化合物可獨(dú)立地施用或與獨(dú)特量的不同于所組合的抗癌藥物的固定組合一起組合使用，且亦即可同時(shí)或在不同時(shí)間施用。隨后可例如同時(shí)或按時(shí)間次序，亦即在不同時(shí)間施用組分套裝產(chǎn)品的組分。換言之，組分套裝產(chǎn)品的任何組分可同時(shí)或以不同時(shí)間間隔施用。在伴用制劑中所施用的由式1表示的化合物及伴用抗癌藥物的總量的比率可變化。組合的抗癌藥物可通過相同或不同途徑施用。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物以單一劑型存在且第二藥物組合物以單獨(dú)劑型存在。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)、分開或依序施用第一藥物組合物。

58、在本發(fā)明中，術(shù)語“治療”是指治愈性、對癥性及預(yù)防性治療。本發(fā)明的藥物組合物、套裝產(chǎn)品、產(chǎn)品及伴用藥劑可在癌癥進(jìn)展的早期或后期用于患有癌癥或腫瘤的人類中。

59、本發(fā)明的藥物組合物、套裝產(chǎn)品、產(chǎn)品及伴用藥劑可以不必定治療患有癌癥的患者，但可通過延遲或減緩疾病的進(jìn)展或預(yù)防疾病的進(jìn)一步進(jìn)展來改善患者的病狀。

60、在本公開的整個(gè)說明書中，當(dāng)與本發(fā)明的藥物組合物有關(guān)提及術(shù)語“癌癥治療”時(shí)，該癌癥治療可指：(a)治療癌癥的方法，該方法包括向需要此類治療的目標(biāo)施用本發(fā)明的藥物組合物；(b)本發(fā)明的藥物組合物用于治療癌癥的用途；(c)本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途；及/或(d)用于治療癌癥的本發(fā)明的藥物組合物。

61、本發(fā)明的另一方面提供一種預(yù)防或治療癌癥的方法，該方法包括向有需要的受試者施用用于共同施用的藥物組合物，其中該藥物組合物包含(i)由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及(ii)至少一種抗癌藥物。

62、在實(shí)施方案中，本技術(shù)涵蓋預(yù)防或治療有需要的受試者的癌癥的方法，該方法包括施用本技術(shù)中所描述的藥物組合物。

63、在某一方面，本發(fā)明提供一種治療有需要受試者的癌癥的方法，其中該方法包括向該受試者施用(i)第一藥物組合物，其包含由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

64、<式1>

65、及

66、(ii)包含抗癌藥物的第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，癌癥為胃癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥為晚期胃癌。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。

67、本發(fā)明的另一方面提供由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造第一藥劑的用途，及抗癌藥物用于制造第二藥劑的用途，其中第一藥劑及第二藥劑用于預(yù)防或治療有需要的受試者的癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥為胃癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥為晚期胃癌。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。

68、本發(fā)明的又一方面提供包含由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一藥物組合物用于制造第一藥劑的用途；及包含抗癌藥物的第二藥物組合物用于制造第二藥劑的用途，其中第一藥劑及第二藥劑用于預(yù)防或治療有需要的受試者的癌癥。在一些實(shí)施方案中，癌癥為胃癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥為晚期胃癌。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。

69、在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：化學(xué)療法藥物、靶向療法藥物、免疫療法藥物及激素療法藥物。在一些實(shí)施方案中，化學(xué)療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑及有絲分裂抑制劑。在一些實(shí)施方案中，靶向療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：血管生成抑制劑、單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。在一些實(shí)施方案中，免疫療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：檢查點(diǎn)抑制劑、嵌合抗原受體(car)t細(xì)胞療法及細(xì)胞因子。在一些實(shí)施方案中，激素療法藥物選自由以下各項(xiàng)組成的組：芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體拮抗劑、促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑、抗雄激素及cyp17抑制劑。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物選自伊立替康及奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為伊立替康。在一些實(shí)施方案中，抗癌藥物為奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。

70、在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用呈混合物形式的第一藥物組合物及第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以單獨(dú)的制劑施用第一藥物組合物及第二藥物組合物，其中同時(shí)或依序施用第一藥物組合物及第二藥物組合物。

71、在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用各自呈單獨(dú)劑型形式的第一藥物組合物及第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以口服劑型施用第一藥物組合物，且以注射劑型施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以片劑形式施用第一藥物組合物，且經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。

72、在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括各自每日一次施用第一藥物組合物及第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用以約1mg至約180mg給藥的第一藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用以約5mg至約170mg給藥的第一藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用以約10mg至約160mg給藥的第一藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以每次施用約10mg、約20mg、約40mg、約80mg、約120mg或約160mg的劑量施用第一藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物包含約1mg至約50mg由式1表示的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物包含約5mg至約40mg由式1表示的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物包含約5mg、約10mg、約20mg或約40mg由式1表示的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一藥物組合物與至少8盎司水一起向有需要的受試者施用。

73、在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用第二藥物組合物，其以約30mg/m2至約120mg/m2經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括施用第二藥物組合物，其以約50mg/m2、約75mg/m2或約100mg/m2經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括在一個(gè)周期內(nèi)施用第一藥物組合物及第二藥物組合物，其中該一個(gè)周期具有約14或21天的持續(xù)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，周期重復(fù)至少一次。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物包含濃度為約20mg/ml的抗癌藥物(例如，伊立替康)。在一些實(shí)施方案中，第二藥物組合物包含5％右旋糖或0.9％氯化鈉。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)約90分鐘施用抗癌藥物(例如，伊立替康)。在一些實(shí)施方案中，施用抗癌藥物(例如，伊立替康)超過約90分鐘。

74、在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約40mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約50mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約40mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約75mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約10mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約100mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約20mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約100mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約40mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約100mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約80mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約100mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約120mg的劑量施用第一藥物組合物，且以約100mg/m2的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。

75、在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約40mg的劑量每日一次施用第一藥物組合物，及以約50mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約40mg的劑量每日一次施用第一藥物組合物，及以約75mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約10mg的劑量每日一次施用第一藥物組合物，及以約100mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括每天一次以約20mg的劑量施用第一藥物組合物，及以約100mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約40mg的劑量每日一次施用第一藥物組合物，及以約100mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約80mg的劑量每日一次施用第一藥物組合物，及以約100mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法或用途包括以約120mg的劑量每日一次施用第一藥物組合物，及以約100mg/m2的劑量每日一次經(jīng)靜脈內(nèi)施用第二藥物組合物。

76、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用(i)第一藥物組合物，其包含由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

77、<式1>

78、及

79、(ii)第二藥物組合物，其包含伊立替康。在一些實(shí)施方案中，癌癥為胃癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥為晚期胃癌。

80、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用(i)第一藥物組合物，其包含由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

81、<式1>

82、及

83、(ii)第二藥物組合物，其包含奧沙利鉑。在一些實(shí)施方案中，癌癥為胃癌。在一些實(shí)施方案中，癌癥為晚期胃癌。

84、在本發(fā)明中，術(shù)語“受試者”是指已發(fā)生癌癥或可能發(fā)生癌癥的包括人類在內(nèi)的所有動(dòng)物，且該癌癥可通過向受試者施用本發(fā)明的藥物組合物來有效地預(yù)防或治療。本發(fā)明的藥物組合物可與現(xiàn)有治療劑組合施用。

85、本發(fā)明的藥物組合物可與已知用于治療疾病的其他療法組合使用。其他療法可包括化學(xué)療法、放射療法、激素療法、骨髓移植、干細(xì)胞替代療法、其他生物療法、免疫療法及其類似療法，但不限于此。

86、如本技術(shù)中所描述，本發(fā)明的藥物組合物的組合的治療功效可通過各種終點(diǎn)來確定。在一些實(shí)施方案中，治療的治療功效通過評(píng)估基于以下項(xiàng)目的改善來確定：客觀反應(yīng)率(orr)、無進(jìn)展存活期(pfs)、疾病控制率(dcr)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(dor)、至反應(yīng)的時(shí)間(ttr)、最佳總體反應(yīng)(bor)、至進(jìn)展的時(shí)間(ttp)或總體存活期(os)，以實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response?evaluation?criteria?in?solid?tumors，recist)評(píng)估。

87、此外，本發(fā)明的藥物組合物的組合的治療功效可通過腫瘤體積的減小來確定。舉例而言，組合的治療功效可通過在與單獨(dú)施用抗癌藥物相比時(shí)施用組合后腫瘤的生長體積減小來確定。組合的治療功效亦可通過對腫瘤細(xì)胞的增殖的抑制作用來確定。舉例而言，組合的治療功效可通過在與單獨(dú)施用抗癌藥物相比時(shí)施用組合后對腫瘤細(xì)胞的增殖的抑制作用來確定。

88、本發(fā)明的有益效果

89、經(jīng)確認(rèn)，相較于單獨(dú)施用抗癌藥物，當(dāng)與已知抗癌藥物共同施用時(shí)，本發(fā)明的由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽顯示了協(xié)同互補(bǔ)作用，由此表現(xiàn)優(yōu)異的抗癌活性。當(dāng)本發(fā)明的由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗癌藥物，特別是伊立替康或奧沙利鉑共同施用時(shí)，甚至可以以比先前已知抗癌藥物更低的劑量獲得相同或更優(yōu)選的抗癌作用，且甚至可以在已受現(xiàn)有治療限制的癌癥中獲得優(yōu)異的效果。另外，可獲得減少劑量依賴性副作用的效果。本發(fā)明的共同施用的藥物組合物通過在預(yù)防或治療癌癥，尤其甚至諸如胃癌等實(shí)體癌癥方面表現(xiàn)顯著協(xié)同效應(yīng)，通過特別將由式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(第一活性成分)與抗癌藥物(第二活性成分)組合，明顯適用作抗癌藥物。

90、附圖詳細(xì)說明

91、圖1為顯示由式1表示的化合物的鹽酸鹽與伊立替康共同施用的情況與單獨(dú)施用伊立替康的情況相比的細(xì)胞生存力的圖。

92、圖2為顯示由式1表示的化合物的鹽酸鹽與奧沙利鉑共同施用的情況與單獨(dú)施用奧沙利鉑的情況相比的細(xì)胞生存力的圖。

93、圖3為顯示在皮下mkn45人類胃癌異種移植模型中單獨(dú)施用式1化合物的鹽酸鹽的情況與式1化合物的鹽酸鹽與伊立替康共同施用的情況相比對腫瘤體積的影響(平均值±sem)的圖。

94、詳細(xì)描述

95、在下文中，將參考以下實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。然而，以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，且本發(fā)明不限于此。

96、為評(píng)估本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防及治療癌癥中的預(yù)防性及治療性效果，如下進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。

97、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1

98、1.1.dmso儲(chǔ)備溶液的制備及處理

99、由式1表示的化合物的鹽酸鹽(m.w.442.92，在下文中稱為“式1的鹽酸鹽化合物”)自ildong?pharmaceutical獲得。鹽酸伊立替康(m.w.623.14)自sigma?aldrich獲得。

100、將這些藥物各溶解于100％dmso中以制備10mm儲(chǔ)備溶液，隨后將其分成單次劑量且儲(chǔ)存在-20℃。

101、將含有式1的鹽酸鹽化合物及伊立替康的10mm儲(chǔ)備溶液以1/10的比率于dmso中連續(xù)稀釋，以制備用于各處理濃度的儲(chǔ)備溶液。此處，以不超過1.1％的最終含量使用dmso處理細(xì)胞。

102、至于細(xì)胞系，使用五種人類衍生的胃癌細(xì)胞系(亦即agc、snu-668、snu-216、snu-484及snu-638)。該細(xì)胞系的來源為韓國細(xì)胞系庫(korean?cell?line?bank，kclb)。至于培養(yǎng)基，使用由90％rpmi1640及10％熱滅活胎牛血清組成的完全生長培養(yǎng)基。

103、1.2.冷凍細(xì)胞的解凍及傳代培養(yǎng)

104、將冷凍細(xì)胞在37℃于水浴中解凍，懸浮于培養(yǎng)基中，且隨后以1,200rpm離心2分鐘。將經(jīng)沉淀的細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)基中，涂布于培養(yǎng)皿上，且在37℃在5％co2中培養(yǎng)。反映各細(xì)胞的生長速率，以3天至5天的時(shí)間間隔周期性培養(yǎng)細(xì)胞。

105、1.3.細(xì)胞涂鋪及藥物處理

106、為了自培養(yǎng)皿去除細(xì)胞，將細(xì)胞用胰蛋白酶處理且使其在培育箱中在37℃于5％co2中反應(yīng)。將反應(yīng)完成后收集的細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)基中，且以1,200rpm離心3分鐘。將細(xì)胞混懸劑放入血細(xì)胞計(jì)數(shù)器中以計(jì)算每單位體積的細(xì)胞數(shù)目。根據(jù)各細(xì)胞系設(shè)定的條件，將細(xì)胞混懸劑涂鋪至96孔板中且隨后在37℃在5％co2中穩(wěn)定24小時(shí)。

107、將含有伊立替康的10mm儲(chǔ)備溶液以1/10的比率連續(xù)稀釋于dmso中以制備用于各處理濃度的100×儲(chǔ)備溶液，且制備了含有1mm式1的鹽酸鹽化合物的1000×儲(chǔ)備溶液，以便制備具有1μm的最終處理濃度的儲(chǔ)備溶液。為使溶劑對細(xì)胞的影響降至最低，各孔含有1.1％dmso。將各濃度的儲(chǔ)備溶液添加至培養(yǎng)基中以具有10×濃度，且隨后以1×濃度處理細(xì)胞。單獨(dú)用伊立替康或以式1的鹽酸鹽化合物與伊立替康的組合處理各細(xì)胞系，各持續(xù)5天。

108、1.4.mtt分析

109、在處理各藥物之后，將100μl溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溶液(sigma?aldrich)添加至各孔中，將所述板在37℃培養(yǎng)2小時(shí)，且去除培養(yǎng)基。在甲(formazan)晶體溶解于100μl?dmso中之后，使用synergy?h4微量板讀取器(biotek)測量各細(xì)胞在570nm的吸收度。

110、1.5.數(shù)據(jù)分析

111、將吸收度計(jì)算為相比于陰性對照組(100％)在藥物的各濃度下以百分比表示的活性，該陰性對照組為僅包括溶劑(dmso)的組。通過非線性回歸分析以3或4個(gè)參數(shù)擬合(graphpad?prism?7.04版)計(jì)算ic50。

112、根據(jù)mtt分析，經(jīng)由伊立替康中的各細(xì)胞系在有或無1μm式1的鹽酸鹽化合物情況下的生存力，確認(rèn)了敏感性，且其結(jié)果顯示于圖1中。如圖1中所示，單獨(dú)施用伊立替康顯現(xiàn)細(xì)胞凋亡作用，而伊立替康與式1化合物的共同施用產(chǎn)生了更高的細(xì)胞凋亡速率。因此，證實(shí)了通過該共同施用獲得的對癌癥生長的抑制作用以劑量依賴性方式增加。所計(jì)算的ic50值示于表1中。

113、[表1]

114、

115、變化倍數(shù)(比率)＝在dmso存在下的ic50/在1μm式1化合物的鹽酸鹽存在下的ic50

116、參考表1，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1中的五種細(xì)胞系的ic50值比比較例1中的ic50值低1.3倍至3.1倍。因此，證實(shí)了在使用胃癌細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，相比于單獨(dú)施用抗癌藥物，本發(fā)明的藥物組合物對腫瘤細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出了優(yōu)異的抑制作用。

117、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2

118、2.1.dmso儲(chǔ)備溶液的制備及處理

119、由式1表示的化合物的鹽酸鹽(m.w.442.92，在下文中稱為“式1的鹽酸鹽化合物”)自ildong?pharmaceutical獲得。奧沙利鉑(m.w.397.29)自sigma?aldrich獲得。

120、將這些藥物各溶解于100％dmso中以制備10mm儲(chǔ)備溶液，隨后將其分成單次劑量且儲(chǔ)存在-20℃。

121、將含有式1的鹽酸鹽化合物及奧沙利鉑的10mm儲(chǔ)備溶液以1/10的比率連續(xù)稀釋于dmso中，以制備用于各處理濃度的儲(chǔ)備溶液。此處，dmso以不超過1.1％的最終含量用于處理細(xì)胞。

122、至于細(xì)胞系，使用五種人類衍生的胃癌細(xì)胞系(亦即agc、snu-668、snu-216、snu-484及snu-638)。細(xì)胞系的來源為kclb。至于培養(yǎng)基，使用由90％rpmi1640及10％熱滅活胎牛血清組成的完全生長培養(yǎng)基。

123、2.2.冷凍細(xì)胞的解凍及傳代培養(yǎng)

124、將冷凍細(xì)胞在37℃于水浴中解凍，懸浮于培養(yǎng)基中，且隨后以1,200rpm離心2分鐘。將經(jīng)沉淀的細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)基中，涂布于培養(yǎng)皿上，且在37℃在5％co2中培養(yǎng)。反映各細(xì)胞的生長速率，以3天至5天的時(shí)間間隔周期性培養(yǎng)細(xì)胞。

125、2.3.細(xì)胞涂鋪及藥物處理

126、為了自培養(yǎng)皿去除細(xì)胞，將細(xì)胞用胰蛋白酶處理且使其在培育箱中在37℃于5％co2中反應(yīng)。將反應(yīng)完成后收集的細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)基中，且以1,200rpm離心3分鐘。將細(xì)胞混懸劑放入血細(xì)胞計(jì)數(shù)器中以計(jì)算每單位體積的細(xì)胞數(shù)目。根據(jù)各細(xì)胞系設(shè)定的條件，將細(xì)胞混懸劑涂鋪至96孔板中且隨后在37℃在5％co2中穩(wěn)定24小時(shí)。

127、含有奧沙利鉑的10mm儲(chǔ)備溶液以1/10的比率連續(xù)稀釋于dmso中以制備用于各處理濃度的100×儲(chǔ)備溶液，且制備了含有1mm式1的鹽酸鹽化合物的1000×儲(chǔ)備溶液，以便制備具有1μm的最終處理濃度的儲(chǔ)備溶液。為使溶劑對細(xì)胞的影響降至最低，各孔含有1.1％dmso。將各濃度的儲(chǔ)備溶液添加至培養(yǎng)基中以具有10×濃度，且隨后以1×濃度處理細(xì)胞。單獨(dú)用奧沙利鉑或以式1的鹽酸鹽化合物與奧沙利鉑的組合處理各細(xì)胞系，各持續(xù)5天。

128、2.4.mtt分析

129、在處理各藥物之后，將100μl溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溶液(sigma?aldrich)添加至各孔中，將板在37℃培養(yǎng)2小時(shí)，且去除培養(yǎng)基。在甲晶體溶解于100μl?dmso中之后，使用synergy?h4微量板讀取器(biotek)測量各細(xì)胞在570nm下的吸收度。

130、將吸收度計(jì)算為相比于陰性對照組(100％)在各藥物的各濃度下以百分比表示的活性，該陰性對照組為僅包括溶劑(dmso)的組。通過非線性回歸分析以3或4個(gè)參數(shù)擬合(graphpad?prism?7.04)計(jì)算ic50。

131、根據(jù)mtt分析，經(jīng)由奧沙利鉑中的各細(xì)胞系在有或無1μm式1的鹽酸鹽化合物情況下的生存力，確認(rèn)了敏感性，且其結(jié)果顯示于圖2中。如圖2中所示，單獨(dú)施用奧沙利鉑表現(xiàn)細(xì)胞凋亡作用，而奧沙利鉑與式1化合物的共同施用產(chǎn)生了更高的細(xì)胞凋亡速率。因此，證實(shí)了通過該共同施用獲得的對癌癥生長的抑制作用以劑量依賴性方式增加。所計(jì)算的ic50值示于表2中。

132、[表2]

133、

134、變化倍數(shù)(比率)＝在dmso存在下的ic50/在1μm式1化合物的鹽酸鹽存在下的ic50

135、參考表2，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例2中的特定細(xì)胞系的ic50值比比較例2中的ic50值低2.7倍至6.8倍。因此，證實(shí)了在使用胃癌細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)中，相比于單獨(dú)施用抗癌藥物，本發(fā)明的藥物組合物對腫瘤細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出了優(yōu)異的抑制作用。

136、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3

137、3.1.細(xì)胞培養(yǎng)

138、在37℃于5％co2中在補(bǔ)充有10％胎牛血清的rpmi1640中培養(yǎng)mkn45腫瘤細(xì)胞。在進(jìn)行腫瘤移植之前收集細(xì)胞，且隨后使用細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。

139、3.2.腫瘤移植

140、為進(jìn)行腫瘤移植，將0.1ml?pbs腫瘤混懸劑(3×106個(gè)mkn45腫瘤細(xì)胞)皮下接種至各小鼠的右上側(cè)腹中。

141、3.3.隨機(jī)分組

142、當(dāng)小鼠的平均腫瘤尺寸達(dá)到約150mm3時(shí)，進(jìn)行隨機(jī)分組?？偣彩褂?0只小鼠進(jìn)行測試，且每組10只小鼠，分配為4組，如表3中所示(實(shí)施例3及比較例3至5)?；凇捌ヅ涫椒植肌狈椒?study?directortm軟件，3.1.399.19版)進(jìn)行隨機(jī)分組。此處，將分組日標(biāo)記為0。

143、[表3]

144、

145、3.4.觀察及收集

146、在腫瘤接種之后，每天檢查動(dòng)物的發(fā)病率及死亡率。在常規(guī)監(jiān)測期間，確認(rèn)動(dòng)物中腫瘤生長及處理對活動(dòng)性、食物及水?dāng)z入、重量增加/減少(在隨機(jī)分組之后一周兩次測量了重量)、眼/毛發(fā)潤滑性及行為諸如其他異常的影響。詳細(xì)記錄了各動(dòng)物的死亡率及觀察到的臨床癥狀。

147、在隨機(jī)分組之后，一周兩次使用卡尺對腫瘤體積進(jìn)行了測量，且根據(jù)下式進(jìn)行了計(jì)算：

148、v＝(長度×寬度×寬度)/2

149、v(mm3)是指腫瘤的體積，長度是指腫瘤的長度(最長腫瘤尺寸)，且寬度是指腫瘤的寬度(垂直于長度的最長腫瘤尺寸)。除了測量腫瘤及重量以外，還在層流柜(laminarflow?cabinet)中進(jìn)行施用。

150、使用study?directortm軟件(3.1.399.19版)測量重量及腫瘤體積。根據(jù)所有組中的測量結(jié)果，未觀察到顯著的重量損失。

151、3.5.共同施用的藥物制劑

152、共同施用藥物的制劑如表4中所示。

153、[表4]

154、

155、3.6.腫瘤體積及生長曲線

156、不同時(shí)間點(diǎn)處的平均腫瘤生長曲線示于圖3及表5中。

157、[表5]

158、

159、參考表5，與比較例4、5相比，實(shí)施例3顯示了腫瘤體積的生長小得多。亦即，證實(shí)了在使用小鼠的實(shí)驗(yàn)中，與單獨(dú)施用抗癌藥物相比，本發(fā)明的共同施用的藥物組合物顯著減小了腫瘤的體積生長。

160、3.7.腫瘤生長的抑制

161、在皮下mkn45人類胃癌異種移植模型的治療中，測量了式1的鹽酸鹽化合物的單一制劑及式1的鹽酸鹽化合物與伊立替康的組合制劑對腫瘤生長的抑制作用，且結(jié)果顯示于表6中。

162、[表6]

163、

164、參考表6，當(dāng)在mkn45模型中使用實(shí)施例3的式1的鹽酸鹽化合物(2mg/kg，qd)與伊立替康(5mg/kg，qw)的組合時(shí)，在第21天腫瘤尺寸為487.84mm3且在第21天腫瘤生長抑制(tgi)值為46.13％。同時(shí)，使用介質(zhì)對照組的比較例3顯示在第21天平均腫瘤尺寸達(dá)到905.67mm3，其中以qd施用2mg/kg式1的鹽酸鹽化合物的比較例4顯示在第21天tgi的值為19.69％，且其中以qw施用5mg/kg伊立替康的比較例5顯示tgi的值為28.91％。此處，將tgi計(jì)算為tgi％＝(1-δt/δc)×100(其中t及c分別是指治療組及對照組的平均腫瘤體積)。70％或更大的活體內(nèi)tgi視為對治療敏感，40％與70％之間的活體內(nèi)tgi視為對進(jìn)行性疾病有部分反應(yīng)，且40％或更小的活體內(nèi)tgi視為無反應(yīng)(cancer?res?2006；66:(14).2006年7月15日,chronic?administration?of?valproic?acid?inhibits?prostate?cancer?cellgrowth?in?vitro?and?in?vivo)。

165、亦即，與介質(zhì)對照組、式1的鹽酸鹽化合物的單一制劑及伊立替康的單一制劑相比，可以認(rèn)為本發(fā)明的式1的鹽酸鹽化合物與伊立替康的組合表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤功效。

166、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4

167、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

168、本實(shí)驗(yàn)的主要目的為評(píng)估本發(fā)明的藥物組合物的組合對于患有晚期胃癌的患者的安全性、最大耐受劑量(mtd)及建議2期劑量(rp2d)。

169、本實(shí)驗(yàn)的次要目的為：評(píng)估本發(fā)明的藥物組合物的組合的功效，其以實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1評(píng)估的客觀反應(yīng)率(orr)、無進(jìn)展存活期(pfs)、疾病控制率(dcr)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(dor)、至反應(yīng)的時(shí)間(ttr)、最佳總體反應(yīng)(bor)、至進(jìn)展的時(shí)間(ttp)及總存活期(os)進(jìn)行定義；評(píng)估在患有晚期胃癌的患者中當(dāng)以式1化合物及伊立替康組合給予時(shí)式1化合物的單次遞增劑量(sad)的藥物動(dòng)力學(xué)(pk)；及評(píng)估在患有晚期胃癌的患者中當(dāng)以式1化合物及伊立替康組合給予時(shí)式1化合物及伊立替康的群體pk模建。

170、實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)

171、實(shí)驗(yàn)的主要終點(diǎn)為：測定本發(fā)明的藥物化合物的mtd及rp2d；以及測定dlt的出現(xiàn)率及不良事件(ae)/嚴(yán)重不良事件(sae)的發(fā)生率。

172、實(shí)驗(yàn)的次要終點(diǎn)與安全性及功效相關(guān)，其中安全性終點(diǎn)是指以下各項(xiàng)自基線的變化：安全性參數(shù)，包括體檢、生命體征及心電圖(ecg)；及臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，包括血液學(xué)、凝血測試、臨床化學(xué)及尿分析，且功效終點(diǎn)是指以recist?v1.1評(píng)估，具有orr、pfs、bor、ttp、dcr、dor、ttr及os的患者的數(shù)目。

173、探索性終點(diǎn)為評(píng)估患有晚期胃癌的患者中式1化合物的功效與atm水平(高或低)之間的相關(guān)性。

174、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

175、將本實(shí)驗(yàn)的每部分分成三個(gè)時(shí)段：篩選、治療及隨訪(包括生存隨訪)進(jìn)行。

176、此處，劑量發(fā)現(xiàn)包括一組“式1化合物+伊立替康”。

177、[表7]

178、劑量發(fā)現(xiàn)部分a

179、

180、縮寫：iv＝靜脈內(nèi)；qd＝一日一次

181、劑量發(fā)現(xiàn)部分b

182、

183、參考：

184、作為起始劑量，120mg式1化合物+伊立替康(部分a)。

185、*：施用周期可以為14天或21天一個(gè)周期。

186、**：式1化合物的施用天數(shù)可以為1至7或1至5或2至6。

187、***：伊立替康的施用天數(shù)可以為1或2至6。

188、對于劑量擴(kuò)增，符合所有適格標(biāo)準(zhǔn)的約45名患有晚期胃癌的患者(每組15名患者)被納入開放劑量擴(kuò)增部分中以進(jìn)一步探究與伊立替康組合的式1化合物的安全性、耐受性及功效。

189、在14天周期中，以qd形式向患者施用與伊立替康組合的適當(dāng)劑量(可能的rp2d)的式1化合物，直至符合疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或另一退出標(biāo)準(zhǔn)為止。除在必需控制ae時(shí)以外，治療周期將連續(xù)進(jìn)行而無中斷。當(dāng)研究者確定即使在已確認(rèn)疾病進(jìn)展之后繼續(xù)治療在臨床上對患者有益時(shí)，可繼續(xù)使用式1化合物進(jìn)行治療。

190、實(shí)驗(yàn)群體的選擇(患者的選擇)

191、本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)群體包括患有晚期胃癌的患者，其由三線或四線治療中的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性/難治性晚期疾病定義。劑量發(fā)現(xiàn)部分中的患者必須患有可評(píng)估的疾病。劑量擴(kuò)增部分中的患者必須患有通過成像方法(計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)[ct]或磁共振成像[mri])在基線可測量的疾病。

192、患者選擇的標(biāo)準(zhǔn)如下。

193、■在進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)程序之前，已簽署由獨(dú)立倫理委員會(huì)(iec)/機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(irb)批準(zhǔn)的用于篩選的知情同意書(icf)的患者。

194、■在同意(亦即篩選)時(shí)至少18歲的男性或女性，或當(dāng)提供同意參加試驗(yàn)的法定年齡超過18歲時(shí)受當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求約束的人。

195、■患有復(fù)發(fā)性或晚期轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食道接合處或胃的上部)的患者，其在篩選之前用姑息性化學(xué)療法治療≥2線。

196、■對于劑量發(fā)現(xiàn)部分，至少1種可評(píng)估的病變，及對于劑量擴(kuò)增部分，至少1種根據(jù)recist?v1.1可測量的病變。

197、■美國東部腫瘤協(xié)作組(ecog)體能狀態(tài)≤1。

198、■在入選時(shí)預(yù)期壽命為至少12周。

199、■能夠口服給藥。

200、■具有足夠器官功能的患者，包括臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估結(jié)果在研究藥物施用之前的最后1周內(nèi)進(jìn)行的患者。

201、■對于停經(jīng)前女性需要在研究藥物施用之前4周內(nèi)的陰性血清妊娠測試結(jié)果。此外，患者應(yīng)在第1周期第1天在研究藥物施用之前具有陰性尿液妊娠測試結(jié)果。在無血清及/或尿液妊娠測試的情況下，可包括因?yàn)槭中g(shù)絕育或閉經(jīng)后已經(jīng)過≥1年的無生育力的女性。

202、■具有生育力的男性及女性必須同意按研究者指示，從研究療法的第一劑量開始直至研究療法的最后劑量之后6個(gè)月使用充分的避孕。有效避孕被定義為一種在持續(xù)且準(zhǔn)確地使用時(shí)產(chǎn)生低失敗率(亦即，每年＜1％)的方法(例如：植入、注射、組合的歐服避孕藥或子宮內(nèi)裝置)。由研究者選擇，在患者的生活方式與其一致的情況下可接受的避孕可包括完全禁欲(周期性禁欲[例如：日歷、排卵、癥狀性、排卵后方法]，且戒斷不是可接受的避孕)。

203、■愿意且能夠遵守方案的所有要求，包括研究方案中指定的禁忌及限制。

204、給藥

205、式1化合物以5mg、10mg、20mg及40mg片劑提供。式1化合物及伊立替康以濃度為20mg/ml的無菌、淺黃色、澄清水溶液形式提供，擬在iv輸注之前用5％右旋糖注射液，美國藥典(usp)或0.9％氯化鈉注射液usp稀釋。優(yōu)選稀釋劑為5％右旋糖注射液usp。

206、式1化合物及伊立替康的施用周期及施用劑量如表7中所示。

207、式1化合物以qd形式與至少8盎司(oz)(約240ml)水一起施用。在完成所有研究程序之后，經(jīng)由iv注射歷經(jīng)90分鐘施用伊立替康。

208、功效評(píng)估

209、功效評(píng)估包括根據(jù)recist?v1.1評(píng)估的orr、pfs、dcr、dor、ttr、bor、ttp及os。

210、放射照相腫瘤評(píng)估包括根據(jù)recist?v1.1的所有已知或疑似疾病位點(diǎn)。

211、在研究治療中斷之后，至少每12周對所有患者的存活進(jìn)行存活隨訪。存活監(jiān)測持續(xù)至患者死亡或研究結(jié)束為止，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

212、功效分析

213、orr被定義為根據(jù)recist?v1.1定義的具有部分反應(yīng)或完全反應(yīng)的患者的比例。在基線患有可測量病變的患者中進(jìn)行orr分析。在orr分析時(shí)不具有適當(dāng)基線后腫瘤評(píng)估的患者被計(jì)數(shù)為無反應(yīng)者。提供各治療組的orr比率，包括相應(yīng)的95％威爾遜(wilson)評(píng)分ci。

214、pfs被定義為自開始研究治療至研究者對于疾病進(jìn)展的判定(根據(jù)recist?v1.1)以放射方式確認(rèn)的日期或至因任何原因的死亡(以先發(fā)生者為準(zhǔn))的時(shí)間。

215、dcr被定義為達(dá)成具有確認(rèn)的完全反應(yīng)(cr)、確認(rèn)的pr或sd(sd的最少時(shí)段為6周)的bor的患者的比例。

216、dor被定義為自首次記錄客觀反應(yīng)(cr或pr的確認(rèn))的日期至基于客觀疾病進(jìn)展或由任何原因的死亡(以先發(fā)生者為準(zhǔn))首次記錄的日期的時(shí)段。刪失規(guī)則類似于pfs。

217、ttr被定義為自研究治療的開始日期至首次記錄客觀反應(yīng)(cr或pr的確認(rèn))的日期的時(shí)段。刪失規(guī)則類似于pfs。

218、經(jīng)確認(rèn)的bor被定義為在自第一次施用測試藥物至疾病的進(jìn)展/復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)段期間所評(píng)估的最佳反應(yīng)。對于在腫瘤評(píng)估時(shí)滿足第一反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)之后的最終bor評(píng)估中的pr或cr反應(yīng)者，應(yīng)在下一次連續(xù)評(píng)估時(shí)將對應(yīng)患者評(píng)估為pr或cr反應(yīng)者。在基線具有可測量病變且具有可用腫瘤評(píng)估結(jié)果的患者包括于bor分析中，且在基線之后無腫瘤評(píng)估的患者被視為無反應(yīng)者。

219、ttp被定義為自第一次施用研究性藥物至第一次疾病進(jìn)展的時(shí)段。在最后腫瘤評(píng)估日刪失在研究完成時(shí)無疾病進(jìn)展的患者(包括在疾病進(jìn)展之前死亡的患者)或由于退出而不進(jìn)行隨訪的患者。

220、os被定義為自第一次施用研究藥物至因任何原因的死亡的時(shí)段。在最后知道患者活著的日期刪失該活著的患者。

221、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例5

222、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

223、患者的bor評(píng)估結(jié)果顯示于表8中。

224、[表8]

225、

226、最佳總體反應(yīng)(bor)：自開始施用直至發(fā)生疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)為止記錄的最佳總體反應(yīng)(最小測量值)

227、完全反應(yīng)(cr)：已觀察到的所有腫瘤完全消失，且所有病理學(xué)淋巴結(jié)減少至小于10mm

228、部分反應(yīng)(pr)：直徑總和降低至少30％

229、穩(wěn)定疾病(sd)：不是cr、pr及pd中的中的任何一種，亦即狀態(tài)不變

230、進(jìn)行性疾病(pd)：直徑總和增加至少20％、直徑總和絕對增加至少5mm及出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病變

231、根據(jù)系統(tǒng)性審查，基于標(biāo)準(zhǔn)照護(hù)中3至6％的客觀反應(yīng)率(orr＝cr+pr)及僅1.61個(gè)月至3.67個(gè)月的pfs，已知3期胃癌顯示出不令人滿意的結(jié)果。然而，根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了本發(fā)明的藥物組合物的組合具有33.33％的客觀反應(yīng)率，達(dá)至9名患者中的3名，且治療的中值持續(xù)時(shí)間超過5個(gè)月，從而(截至2022年底的5.6個(gè)月)表現(xiàn)出了明顯優(yōu)異的結(jié)果。